感染

口服Sabizabulin 治疗成人重度Covid-19感染的期中分析,能减少死亡55%

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2022-07-11
导读

         Sabizabulin是一款前列腺癌靶向药,其本质是一种微管蛋白抑制剂。微管是细胞骨架结构的组成部分,由两种球状蛋白(和微管蛋白)的二聚体聚合而成,微管在许多细胞过程中非常重要,它们参与维持细胞的结构。癌细胞可以通过有丝分裂无限增殖,而微管系统在有丝分裂中起到至关重要的作用,微管的形成能够促使姐妹染色单体的分离,即通过抑制微管蛋白来抑制癌细胞的无限增殖。 微管是冠状病毒进入细胞的关键细胞内转运结

关键字:  Covid-19感染 

        Sabizabulin是一款前列腺癌靶向药,其本质是一种微管蛋白抑制剂。微管是细胞骨架结构的组成部分,由两种球状蛋白(α和β微管蛋白)的二聚体聚合而成,微管在许多细胞过程中非常重要,它们参与维持细胞的结构。癌细胞可以通过有丝分裂无限增殖,而微管系统在有丝分裂中起到至关重要的作用,微管的形成能够促使姐妹染色单体的分离,即通过抑制微管蛋白来抑制癌细胞的无限增殖。

        微管是冠状病毒进入细胞的关键细胞内转运结构、转运、复制和出口以及触发导致 ARDS、感染性休克和经常死亡的先天炎症反应和细胞因子风暴。ARDS 是导致 Covid-19 感染死亡的主要原因之一, 因为双肺中免疫细胞的浸润导致肺泡毛细血管膜损伤和水肿; 肺通透性增加导致渗出液充满气囊,导致低氧血症。 临床前研究表明,sabizabulin 通过破坏微管动力学具有显着的抗病毒和抗炎活性。

        在此前的 2 期、双盲、安慰剂对照、临床试验中,39 名中度至重度 Covid-19 处于 ARDS 高危患者中,sabizabulin 治疗可减少死亡、呼吸衰竭、重症监护病房 (ICU) 的天数,以及机械通气天数。 同时,Sabizabulin 具有可耐受的副作用和安全性,与安慰剂相比,在安全性观察方面没有临床意义的差异,除了安慰剂组的呼吸衰竭和死亡发生率更高。 因此,开展了此项3期临床试验。这项随机、双盲、多中心、全球 安慰剂对照的 3 期临床试验是针对患有 ARDS 和死亡高风险的中度至重度 Covid-19 感染的住院患者进行的sabizabulin 疗效和安全性研究。

        在今年4月11日,该公司初步宣布结果,认为其开发的新冠口服药物Sabizabulin三期临床试验获得成功。与安慰剂相比,Sabizabulin治疗中重度住院患者的死亡率降低了55%,具有统计学意义和临床意义。7月6日,此项结果发表于NEJM Evidence上。此前报道:细胞骨架破坏剂sabizabulin将COVID-19死亡人数减少了55%

        研究方法

        符合条件的患者必须符合以下标准:年满 18 岁且经实验室确认感染严重新冠病毒感染;具有WHO9-point ordinal scale得分的4-6分。并且在室内空气中具有 94% 或更低的基线氧饱和度 (SpO2) 水平。本研究由每个研究中心的机构审查委员会或伦理委员会批准,并且需要患者或法定授权代表的书面知情同意书。

        具体4分为需要通过面罩或鼻吸氧并有严重的合并症(哮喘、慢性肺病、糖尿病、高血压、重度肥胖伴体重指数 [BMI] ≥ 40 岁,≥ 65 岁,主要居住在疗养院或长期护理机构,或免疫功能低下)、 5分为无创通气或高流量氧气;6分为插管和机械通气;

        该研究的主要排除标准如下:怀孕或目前正在哺乳; WHO 7 分(需要通气加额外的器官支持如长期加压、肾脏替代治疗或体外膜吸氧),ALT或AST高于正常上限三倍,总胆红素高于正常上限,肌酐清除率低于 60 ml/min,肝功能受损等。

        治疗

        患者被随机分配以 2:1 的比例接受 Sabizabulin 或安慰剂。 随机化按 WHO COVID-19 临床严重程度顺序评分(0 至 8 分)进行分层。研究药物每天大约在同一时间给药,持续长达 21 天,或直至患者出院,以先到者为准。 sabizabulin 的剂量选择源自在非临床毒性研究中观察到的无副作用水平。 Sabizabulin (9-mg) 胶囊和匹配的安慰剂胶囊由 CoreRx (Clearwater, FL) 制造和测试。

        主要与次要终点

        该研究的主要疗效终点是在意向治疗 (ITT) 人群中与安慰剂相比的 60 天全因死亡率(研究期间直至第 60 天死亡的患者比例)。关键的次要终点是两个治疗组在 ICU 天数、机械通气天数和住院天数的差异。主要终点的多变量分析包括治疗、地理区域、基线时的 WHO 有序量表评分、护理标准治疗的使用和性别。主要终点的预设亚组分析按地区(国家)、基线时的 WHO 有序量表评分以及研究期间的护理标准使用(地塞米松和瑞德西韦)进行。 Holm的step-down用于控制选定关键次要终点的多重性。

        安全

        安全性评估包括治疗中出现的不良事件、严重不良事件和导致研究中止的不良事件,从随机化开始直至第 60 天。监管活动医学词典版本 24.0 用于安全编码。提供了每个治疗组的事件发生率,并包括所有随机分组的患者。

        结果

        尽管计划总共招募约 210 名患者,但在独立数据监测委员会的指导下,当研究因疗效而停止时,204 名参与者被随机分配接受治疗。期中分析中的 150 名随机患者被纳入,包括5 个国家的 27 个研究点(美国 66 名患者 [44.0%]、巴西 63 名患者 [42.0%]、保加利亚 18 名患者 [12.0%]、阿根廷 2 名患者 [1.3%],墨西哥 1 人 [0.7%])并接受随机分配(2021 年 5 月 18 日至 2022 年 1 月 31 日),其中 98 人随机分配至 sabizabulin,52 人随机分配至安慰剂(图 1)。在期中分析的 150 名患者中,145 名患者在第 60 天完成了研究,其生命状态已知。期中疗效分析中两组的基线人口统计学和临床​​特征相似(表 1)。入组患者患有中度至重度 Covid-19 感染,基线时环境空气的平均 SpO2 为 92.5%,需要补充氧气。治疗组之间需要面罩或鼻塞吸氧、无创通气或高流量吸氧或插管和机械通气的患者比例相似。治疗组之间 ARDS 和死亡的常见危险因素分布相似,包括高血压(sabizabulin 为 59.2%,安慰剂为 61.5%)、65 岁或以上(sabizabulin 为 45.9%,安慰剂为 50.0%)、糖尿病(sabizabulin 为 35.7%,安慰剂为 40.4%)和肥胖(定义为 BMI ≥ 35;sabizabulin 为 34.7%,安慰剂为 27.5%)。 Covid-19 未接种疫苗的比率也相似(sabizabulin 为 54.1%,安慰剂为 57.7%)。两组接受标准治疗的情况也相似,其中地塞米松(sabizabulin 为 83.7%,安慰剂为 80.7%)和瑞德西韦(sabizabulin 为 34.7%,安慰剂为 28.8%)是最常见的治疗方法。总体而言,本研究中包括的患者的人口统计数据与疾病控制和预防中心报告的 Covid-19 住院患者的范围​​相似,除了本研究中男性患者的比例略高于与预期相比,黑人患者的比例略低于预期。

        在期中分析时,Sabizabulin 符合预先设定的疗效优效性标准。在直至第 60 天死亡率的主要疗效终点中,与安慰剂相比,sabizabulin 治疗组的死亡率绝对降低了 24.9 个百分点,相对降低了 55.2%(优势比,3.23;95% 置信区间) [CI],1.45 至 7.22;P=0.0042)(图 2 和表 2)。早在给药后第 3 天就开始观察到 sabizabulin 的有益作用;到第 15 天,观察到死亡率在统计学上显着降低。 sabizabulin 治疗对死亡率的有益作用一直持续到第 29 天,这是其他研究用作疗效终点的标准时间点,安慰剂的死亡率为 35.3%,而 sabizabulin 的死亡率为 17%——绝对降低了 18.3%个百分点,相对减少 51.8 %。

        从第 29 天到第 60 天,安慰剂组的死亡率增加了 9.8%,而 sabizabulin 治疗组的死亡率增加了 3.2%。评估相对死亡风险的亚组分析结果(图 3)与总体研究结果一致,无论接受的标准护理治疗、基线 WHO 序数临床评分、性别、年龄、基线合并症、BMI、或地理位置。

Figure 2

        在美国,与安慰剂相比,sabizabulin 组在第 60 天的死亡率绝对降低了 34.4 个百分点(相对降低了 55.5%)。 在世界其他地区(巴西、保加利亚、墨西哥和阿根廷),与安慰剂相比,sabizabulin 组在第 60 天的死亡率绝对降低了 18.5 个百分点(相对降低了 55.6%)。 在本文发表时,204 名随机患者的完整最终数据集(ITT 人群)的全因死亡率与在中期疗效分析人群中观察到的结果相似,与安慰剂相比,sabizabulin 治疗中死亡人数相对降低51.6 个百分点。

        与安慰剂相比,Sabizabulin 治疗导致关键次要终点显著降低(表 3)。 ICU 天数相对减少 43 个百分点(最小二乘 [LS] 平均值为 -13.4 天;95% CI,-21.5 至 -5.3;P=0.0013),机械通气相对减少 49 个百分点 (LS 平均值为 -14.1 天;95% CI,-22.4 至 -5.6;P=0.0013),住院天数相对减少 26 个百分点(LS 平均值为 -8.4 天;95% CI,- 15.8 至 -0.9;P = 0.0277)。 在这些分析中,将所有在研究期间死亡的患者的天数估算为最大值(60 天)。

        本研究中观察到的不良事件和严重不良事件与患有严重 Covid-19 疾病的患者一致。 与安慰剂组(78.3%)相比,sabizabulin 治疗组(61.5%)发生任何不良事件的患者比例较低(表 4 和 5)。 两组中最常报告的不良事件是呼吸衰竭(sabizabulin 为 9.2%,安慰剂为 17.4%)、急性肾损伤(sabizabulin 为 8.5%,安慰剂为 11.6%)、气胸(sabizabulin 为 0.8% vs. 10.1% 安慰剂)、细菌性肺炎(sabizabulin 为 0.8%,安慰剂为 7.2%)和低血压(sabizabulin 为 2.3%,安慰剂为 11.6%)。 与安慰剂组(46.4%)相比,sabizabulin 治疗组(29.2%)在研究期间观察到严重不良事件的患者比例也较低(表 4 和 5)。

        结论

        在这项研究中,sabizabulin 在中度至重度 Covid-19 疾病住院患者中进行了评估。入选标准是根据设计选择的,以包括因 Covid-19 导致 ARDS 和死亡风险最高的患者。入组的住院患者必须表现出中度至重度的 Covid-19 疾病(在呼吸环境空气时至少补充氧气,SpO2 为 94% 或更低)。 WHO 评分为 4 分(接受补充氧气)的患者必须患有使他们处于高死亡风险的合并症;并且在入组前对 Covid-19 症状的持续时间没有限制。因此,本研究的安慰剂组在第 29 天的死亡率为 35.3%;到第 60 天,该组的死亡率进一步增加到 45.1%。很明显,即使有可用的治疗方法,如抗病毒药物瑞德西韦、免疫调节剂或抗炎药,中重度 Covid-19 住院患者的死亡率仍然很高。 针对微管运输,sabizabulin 具有双重抗炎和抗病毒活性。这些数据表明,在患有 ARDS 高风险的中度至重度 Covid-19 住院患者中,sabizabulin 治疗显着降低了死亡率,且副作用和安全性均可接受。

        原始出处:

        Oral Sabizabulin for High-Risk, Hospitalized Adults with Covid-19: Interim Analysis.DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200145

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