感染

Nature杂志2-3月亮点研究速览

作者:伊文 来源:生物谷 日期:2015-03-25
导读

         著名杂志Nature 2-3月份的亮点研究及亮点评论文章。

关键字:  Nature | 亮点研究 | 流感 

 

  【1】流感: 一个治疗干预的新模式

  Nature Communications  DOI:10.1038/ncomms7114

  一种针对流感感染的基于抗体的治疗药物对于那些对现有抗病毒药物有抵抗力的流感病毒种类可能会有效。通过详细分析,该研究在流感病毒表面上识别出一个新结构,当被一个抗体片段结合时,该结构能在一个小鼠模型中防止发生致命的H1N1感染。H1N1是美国2013-2014流感季节的主导性流感病毒种类。

  虽然疫苗接种仍是针对流感感染的第一道防线,但每年的保护程度却随在预测哪种病毒将主导即将到来的流感季节时的准确程度的不同而不同。虽然神经氨酸酶抑制剂(如Tamiflu和Relenza等抗病毒药物)在过去被证明是有效的,但会产生抗药性,而且针对流感感染的治疗药物的研发仍是一个持续存在的挑战。

  Maryna Eichelberger、James Stevens及同事生成一种新抗体(CD6),发现它能通过病毒颗粒表面上一个高度保守的区域与流感病毒结合。CD6在实验室里能有效防止H1N1感染,同时这种抗体的分子识别模式表明,流感病毒将非常难以产生抗药性,因为抗药性的产生需要同时发生几个突变。

  这项研究可能会显著影响流感药物研究工作,因为它提出了应能促进基于抗体的有效的、适应性强的流感治疗药物研发的一个重要新概念,这对于控制未来的流感大流行可能会至关重要。

  【2】肺癌分子的双重作用

  Nature Communications  DOI:10.1038/ncomms7285

  一个以前被认为有助于肺癌发展的分子,在一个小鼠模型中被发现有肿瘤抑制作用,该结果发表在本期Nature Communications上。这一新作用只适用于在有吸烟史患者身上经常所发生的突变。

  该分子即STAT3,它介导细胞对细胞外刺激的反应,在肺癌中经常被激活。由于这个原因,目前正在研究专门抑制STAT3的治疗方法。然而,Emilio Casanova及同事发现,当与KRAS致癌基因的某些突变(这些突变经常见于有吸烟史的肺癌患者)相结合时,STAT3也起一个肿瘤抑制因子的作用。低的STAT3水平见于患晚期恶性肺癌、存活率低的患者。这说明,在这种情况下,使STAT3失活也许是一个有用的治疗策略。STAT3的新发现的肿瘤抑制作用为治疗罹患肺癌和携带某些突变的患者提供了治疗机会。

  

  【3】基因组保守和基因组扩大

  Nature Reviews Genetics doi:10.1038/nrg3657

  被子植物(即开花植物)是主要的作物植物,并且在碳汇中具有至关重要的作用。因此,对它们的起源进行分析,将为我们提供关于这些作用起源的重要线索。之前的证据强烈暗示,无油樟科是所有其他现存开花植物的姊妹种系的单一生物物种。在3篇最近的文章中,无油樟基因组研究团队和其他作者发布了一种新方法,用于测序非模式物种,例如无油樟现有的基因组,同时提供了证据,表明令人惊讶的大量水平基因转移事件为其线粒体基因组做出了贡献。

  Chamala等人描述了一种针对具有大型以及复杂基因组的非模式物种的新的测序和组装流水线策略。他们首先利用一种Illumina和Sanger公司的细菌人工染色体末端组合制造了一种全基因组。他们随后利用原位杂交中的荧光反应评估了装配的准确性,这是之前以这种方式未曾探索过的一种技术。最终,为了进一步改进装配的接触性,他们完成了全基因组绘图(正式名称为光学映射),这使得基因组片段的限制性内切酶的顺序成为可能,即关闭了组装中的剩余空间。

  无油樟基因组研究团队诠释了无油樟科的核序列,并用它来分析被子植物的进化。结构分析证实了被子植物共同祖先中的一个全基因组复制事件,还揭示了导致无油樟科的世系中并没有更进一步的此类事件。这种核基因组因此可以作为在其他开花植物基因组中阐明进化的一个很好的参考。例如,作者能够重建真双子叶植物的祖先——预六倍体基因排列,构成约75%的被子植物。

  作者将无油樟科核基因组与22种陆生植物基因组进行了比较,从而鉴别出了超过1000个最初出现在被子植物中的基因,这些基因很可能与被子植物的起源有关。然而,他们发现,许多与开花有关的基因早于被子植物的起源时间,从而意味着这些基因能够增进似花的功能。

  Rice等人得到了无油樟科的3.9Mb的线粒体基因组,这比许多细菌基因组都大。作为水平基因转移的一个结果,它包含了从绿藻、苔藓和其他被子植物获得的6个线粒体基因组的等价物。水平基因转移的这一规模包括4种之前未曾发现的全基因组转移。随着外来DNA中获得如此大的延伸,并完全来自绿色植物的线粒体,作者认为转移发生在于捕获整个线粒体,紧随线粒体融合之后。

  无油樟科的线粒体DNA被认为如此不同寻常,这是因为与大部分植物相比,无油樟科更多暴露在附生植物中,后者是一种在其他植物上生长的非寄生植物,并且由于它有一个倾向,能够维持伤口和生产吸盘豆芽,这可能导致线粒体转移。最终,它具有一种异乎寻常低频率的线粒体DNA损失。

  这种新策略毫无疑问对于其他非模式物种而言也是有用的,并且无油樟科独一无二的进化位置将提供许多开花植物进化的信息。而水平基因转移也提出了许多关于线粒体基因转移机制和线粒体融合进化的新问题。

  【4】肠道—微生物组—脑连接

  Nature Reviews Neuroscience  doi:10.1038/nrn3669

  在人类病人和小鼠中进行的研究表明,肠道微生物失衡会影响各种社会、情感和焦虑样行为。有趣的是,肠胃(GI)问题在孤独症谱系障碍(ASD)中很常见,后者是社交缺乏和刻板行为有关。发表在《细胞》杂志上的一项研究提供了证据,表明共生的肠道细菌的改变在ASD的小鼠模型中导致某些行为异常,强调了益生菌治疗在此类疾病中的潜在好处。

  Hsiao等人研究了母系免疫活化(MIA)小鼠模型的后代,它们被用来调查母系感染与ASD之间的联系。MIA后代表现出了一些让人联想起ASD的行为和神经病理学特征,并且作者发现,在3周大时,这些小鼠也表现出了肠道通透性的增加,以及反常的肠细胞因子分布,其特征为高水平的炎症标志物白介素-6。

  更进一步的试验表明,与野生型小鼠相比,MIA后代的肠道藏匿着不同的梭状芽胞杆菌和拟杆菌菌株,这是两大类共生肠道细菌,这一结果与ASD个体的研究相一致。用脆弱拟杆菌的治疗表明能够在一个试验结肠炎模型中恢复肠道通透性,因此作者在断奶6天时,每隔一天便向MIA后代喂食此类细菌,并在8周后对GI通道进行了检查。脆弱拟杆菌的治疗不但纠正了GI屏障完整性的缺陷,还恢复了细胞因子谱的变异,以及微生物组构成。

  此外,这些治疗还改善了MIA后代小鼠所展现的与ASD相关的某些行为异常。例如,治疗分别造成了开放式野外勘探和大理石埋葬分析期间的焦虑样和刻板行为的减少,并增加了响应社会交往而产生的超声波发声数。然而,尽管用脆弱拟杆菌进行治疗,MIA后代保留了社交性和社会偏好的缺陷,表明治疗仅调节了塑造ASD的行为损伤背后的一些回路。

  最终,在一次揭开脆弱拟杆菌通过何种机制在肠道和大脑中发挥其影响的尝试中,作者检查了MIA后代中的血清代谢物水平。在这些小鼠中,几种代谢物明显增加,并被脆弱拟杆菌恢复到正常水平。其中的一种,4-ethylphenylsulphate(4EPS)——由共生菌所产生——在未经治疗的小鼠中增加了46倍。4EPS的全身用药导致了普通小鼠的焦虑样行为,这与在MIA后代中观察到的结果相类似。其他ASD-相关行为异常则并未观察到,这意味着对这些代谢物的更进一步研究将揭示可能调节行为上的GI异常独特效应的其他分子。

  尽管大多数的肠道微生物组能够影响行为的机械细节还为搞清,用基于微生物的疗法治疗与ASD(以及以行为异常为特征的其他疾病,例如精神分裂症、强迫症或安琪儿综合征)有关的行为异常的可能性有望吸引大量的关注。

  

  【5】饮食与气道炎症

  Nature Reviews Immunology  doi:10.1038/nri3612

  关于饮食影响炎症性疾病的机制最近出现了一个数据大爆炸。发表在《自然—医学》上的两项研究通过饮食能够影响气道炎症从而详述了其独特的分子机制。

  哮喘是一种异质性疾病,是由独特的免疫学路径所驱使。最近的研究已经表明,肥胖是罹患非过敏性哮喘的一个主要危险因素。在他们的研究中,Kim等人调查了与肥胖有关的哮喘的分子机制。连续14周喂食小鼠高脂肪饮食发展出肥胖以及气道高敏性(AHR),哮喘的一个主要特征。作者发现,这与前炎症细胞因子白介素-17A (IL-17A)的产生有关。实际上,IL-17A水平在喂食高脂肪食物的小鼠肺部显著增加,并且Il17a–/–小鼠在高脂肪饮食的情况下并没有出现AHR。有趣的是,肥胖小鼠肺部IL-17A的主要来源并不是T辅助17(TH17)细胞,而在喂食高脂肪饮食后,缺乏B和T细胞(Rag1–/–小鼠)的小鼠依然出现了AHR。实际上,肥胖小鼠肺部的3型固有淋巴细胞(ILC3)的数量出现了显著的增加,并且这些细胞被发现是IL-17A的主要来源。实际上,当转用普通饮食,辅以重组体IL-1β治疗免疫功能不全的小鼠(Rag2–/–Il2rg–/–小鼠)后,ILC3能够调节AHR。

  肥胖小鼠还具有增加的肺炎性巨噬细胞数量,并且这些细胞表达了IL-1β,后者已知是被TH17细胞和ILC3产生的IL-17A的诱导物。由肺巨噬细胞形成的IL-1β取决于NOD-、LRR-和热蛋白结构域含有3(NLRP3)炎性体,并且高脂肪饮食的Nlrp3–/–小鼠未能出现AHR。此外,在肥胖小鼠中用IL-1β受体拮抗剂阿那白滞阻塞IL-1β信号摧毁了AHR,并减少了肺ILC3的数量。

  这些数据表明,肥胖小鼠中的AHR与NLRP3炎性体的激活、IL-1β的产生,以及肺中IL-17A产生的ILC3数量的增加有关。最终,作者指出,相比轻微哮喘或没有哮喘的个体,罹患重症哮喘的病人在气管肺泡灌洗中拥有更高数量的IL-17A+ ILC3-样细胞。

  Trompette等人调查了膳食纤维对过敏性肺炎的有利影响。他们发现,相比对照组小鼠,当小鼠被喂食高纤维食物,并被暴露在屋尘螨提取物(HDM)中,它们发展出了并不严重的过敏性气管炎,并表现出减少的AHR。此外,与来自对照组小鼠的DC相比,从高纤维饮食的小鼠肺部隔离的树突细胞(DC)表现出了较少活化表型。

  但膳食纤维究竟如何影响疾病严重性,以及肺中的DC活化状态呢?对喂食不同纤维含量饮食的小鼠的内脏和肺微生物群落进行的分析表明,高纤维的摄入增加了微生物群中的拟杆菌和双歧杆菌的比例,而低纤维食物导致了微生物群被厚壁菌所控制。拟杆菌发酵纤维成为短链脂肪酸(SCFA),包括丙酸盐,并且盲肠和血清中SCFA水平的增加在高纤维饮食小鼠中被观察到。在最后的HDM暴露2天后,用丙酸盐治疗小鼠减少了肺部炎症应答,并且丙酸盐的这一效应取决于SCFA受体G蛋白-耦合受体41(GPR41,也被称为FFAR3)。

  然而,SCFA在肺中并未被检测出来,因此作者评估了是否SCFA治疗影响了新吸收的肺部DC。事实上,他们发现,丙酸盐治疗提高了骨髓中的DC前体细胞数量。此外,作为对HDM挑战丙酸盐治疗小鼠的响应,DC在肺中散播具有不成熟DC的特征,并且在驱动TH2细胞响应上是无效的。因此,过敏性气道炎症应答在丙酸盐治疗的小鼠中是不能持续的。

  总的来说,这些研究为了解饮食如何影响肺部炎症带来了希望,并强调了特定免疫路径可以作为靶标,从而用于治疗肺部炎症的不同形式。

  

  【6】寻找并且你会发现……

  Nature Reviews Cancer doi:10.1038/nrc3675

  原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化是常见的骨髓增殖性肿瘤(MPNS)类型。Janus激酶2(JAK2)的突变活化与50%-60%的MPN事件联系在一起;另外大约30%的MPN事件的根本原因却依然是未知的。两篇论文如今说,钙网蛋白(CALR)中的突变发生在大多数JAK2未被激活(JAK2-疾病)的MPN患者中。

  Klampfl等人完成了来自6位原发性骨髓纤维化病人匹配样本的全外显子组测序,进而发现CALR突变出现在全部的肿瘤样本中。其中的两个样本被删除了外显子9(一个52bp删除被归类为1型突变),并且4个样本在外显子9中具有一个5bp的插入物(2型突变)。此外,CALR突变病人,包括那些来自一个额外群体的病人,在88%的JAK2-MPN中都发生了JAK2-和CALR突变。

  总的来看,Klampfl等人发现了36个不同的CALR突变(大部分是1型和2型突变),所有这些导致了一个移码替代阅读框1,它被预测能够改变羧基末端结构域。1型突变与原发性骨髓纤维化大大相关,这意味着两类突变可能具有不同的影响。一类1-突变蛋白的外源表达赋予白介素-3(IL-3)朝向细胞的独立生长,这似乎是由JAK-信号传感器和转录5(STAT5)信号的催化剂的激活所导致的。总而言之,作者调查了1,215名原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化患者;其中23.5%的病人具有CALR突变,并且相比那些JAK2+疾病患者,具有CALR+疾病的患者具有更长的总生存期。

  在另一篇论文中,Nangalia等人完成了151个MPN样本的全外显子组测序,并且在31名JAK2-原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化病人中的26人中,发现了CALR外显子9插入物和缺失;类似的结果也被发现于一个更大的人群中。1型和2型突变是最常见的,并且1型突变又在原发性骨髓纤维化样本中最为常见。有趣的是,这些作者发现,与JAK2+疾病相比,CALR+原发性血小板增多症具有一个对骨髓纤维化的更高的转化发生率。更多的分析也表明,CALR突变发生在造血干细胞隔室,并且这是5名接受实验的病人中的早期事件,这意味着它可能是一个驱动突变。

  Nangalia等人发现了19个不同的CALR突变,并且他们还预测每种突变影响了羧基端结构域。这些突变被预测导致了一种KDEL基序的缺失,后者能够在内质网中进行定位,并变化的影响了这一结构域的酸性。然而,1型和2型CALR突变的外源表达在HEK 293T细胞中揭示了CALR的亚细胞定位并不受突变影响,因此,还需要进行更进一步的研究以确定为什么CALR的1型和2型突变是致癌的。

  总而言之,这些论文被添加到MPN改变的潜在原因列表当中。发现这些改变是否对治疗有任何影响将很有趣。

  

  【7】细胞应激传感器的新作用

  Nature Reviews Immunology  doi:10.1038/nri3627

  发表在《自然—免疫学》杂志上的两项研究提出了未折叠蛋白反应(UPR)的成分在调节CD8α+常规树突状细胞(cDCs)和浆细胞存活中的新功能。

  UPR是一种生理反应,从而帮助细胞处理由未折叠蛋白在内质网(ER)中的积聚所引发的细胞压力。肌醇所需跨膜蛋白激酶/核酸内切酶1α(IRE1α)是一种UPR的引发剂,并通过一个mRNA剪接事件激活转录因子X盒结合蛋白1(XBP1)。Osorio等人发现, IRE1α在DC中——最明显的是CD8α+ cDC——以稳态被组成性激活。此外,所有的DC子集表达了叠接的Xbp1 mRNA,在CD8α+ cDCs中具有最高的表达水平。明显的是,cDCs中IRE1α和XBP1的稳态激活发生在与UPR有关的其他分子缺乏激活的情况下。

  Xbp1的DC特定删除并没有影响CD8α+ cDCs的分化,但这些细胞具有一个反常的ER结构,尽管ER的分泌途径依然保持功能。这意味着XBP1的一般激活——缺乏ER应激反应的一种常见激活——在这些细胞中是ER体内平衡所必须的。

  与对照组相比,基因编码整合素β2(CD11c的一个成分)和分子的表达涉及的抗原呈递(包括TAP-结合蛋白)在XBP1-缺陷CD8α+ cDCs中更少了,但在XBP1-缺陷CD11b+ cDCs中却不是这样。与此保持一致的是,XBP1-缺陷CD8α+ cDCs(但不是XBP1-缺陷CD11b+ cDCs)具有较低水平的CD11c表面表达,以及受损的细胞关联抗原交叉递呈。

  除了裂开XBP1,IRE1α能够在一个名为调节IRE1α缺陷衰败(RIDD)的过程中劈开其他mRNA基底。XBP1缺陷在CD8α+ cDCs的RIDD中导致了一种补偿性的增长,并且这被指出对CD11c的较低水平表达,以及CD8α+ cDCs的交叉递呈缺陷负有责任。这些数据表明,IRE1α–XBP1轴调节了CD8α+ cDCs在稳态中的表型及交叉递呈功能。

  由Saini等人进行的研究着眼于IRE1α–XBP1轴在浆细胞存活中扮演的角色。XBP1被发现能够导致诱导型一氧化氮合酶(iNOS;被NOS2所编码)的合成,并且在几种不同的试验系统中,作者发现,iNOS缺陷并没有影响浆细胞发育,但大大牵扯到新产生浆细胞的存活。白介素-6(IL-6)和APRIL(一种增殖诱导配体)在骨髓中向浆细胞提供了存活信号,但NOS2–/–浆细胞却不能对这些存活因子做出响应。这表明,iNOS在一些浆细胞存活路径中是一个中间物。与此一致的是,IL-6被发现在野生型浆细胞中诱导了NOS2转录。

  更进一步的研究表明,iNOS对浆细胞存活的积极效应包括通过一个依赖于一氧化氮、可溶的鸟苷酸环化酶和环磷鸟苷GMP(cGMP)的路径激活蛋白激酶G(PKG)。此外,NOS2–/–浆细胞存活的匮乏与较低水平的Xbp1表达以及在mRNA水平的其他UPR成分,以及增强的胱门蛋白酶活化有关。这两种效应都被指出与PKG活化有关。因此,新产生的浆细胞的存活与由iNOS导致的一个可溶的鸟苷酸环化酶–cGMP–PKG路径的激活有关,而iNOS调节了UPR,并抑制了胱门蛋白酶活化。

  总的来看,这些研究展现了UPR的成分如何是保持cDCs和浆细胞的自我平衡功能所必须的。

  

  【8】一种古癌症的起源与演化

  Nature Reviews Cancer  doi:10.1038/nrc3686

  犬传染性性病肿瘤(CTVT)是自然界最古老的癌症,并且是已知仅有的两种会传染的癌症之一。CTVT会在宿主的交配过程中通过癌细胞的转移而传播,而不是从每个宿主的细胞中从头再来。Murchison等人进行的一项新的基因组分析重新定义了这种癌症的起源与演化。

  Murchison等人测定了分别来自巴西和澳大利亚的2个CTVT肿瘤及其宿主的基因组。尽管大量的核型异常,肿瘤基因组通过拷贝数分析被发现主要是二倍体。这意味着这些染色体组型中的结构畸变通常是拷贝数中性的。有趣的是,与人类的癌症不同,作者在肿瘤中并没有观察到次克隆性,表明CTVT在基因上是相当稳定的,并且这或许意味着它很适应于自己的小生境。此外,至少有646个基因——代表了狗基因组中全部蛋白质编码基因的2.8%——被发现缺少删除或无义突变,因此统统对于细胞存活是可有可无的。

  作者在CTVT中还鉴别出4种突变特征,这解释了CTVT基因组中所有突变的98%。这些特征中的3个也存在于人类癌症中:一个与病人的年龄有关,一个具有未知的病原学,还有一个对应于暴露在紫外线(UV)辐射下。CTVT中有42%的突变与最后一种突变有关,表明CTVT癌细胞在CTVT世系的历史中被周期性地暴露在UV中。

  最终,研究人员阐明了这种癌症的年龄——之前被估计约为200到7万年的历史。与人类成神经管细胞瘤中类似的特征相比,利用一台“分子钟”,他们通过分析CTVT中与年代有关的突变特征从而完成了这项工作。估算结果显示,CTVT最早出现于11,000年前。有趣的是,来自2个大陆的2个不同肿瘤的数据也表明,它们最近的共同祖先存在于500年前,这对应于一段具有高水平的人类开拓的历史。

  总的来说,这项CTVT的研究证明了体细胞存活的能力,以及在一个广阔时间段内适应巨大突变负担的能力。

  

  【9】时间表的改变

  Nature Reviews Cancer  doi:10.1038/nrc3687

  对于恶性胶质瘤的放射治疗基本上与50年前保持一致。虽然有些时间表中的变化(例如,超分割或大分割剂量)一直被尝试,但这些并没有成功改善治疗结果。恶性胶质瘤现在被理解为由不同的分子亚型以及肿瘤内部异质性所组成;因此,Eric Holland、Franziska Michor和同事利用这一信息在数学模拟了恶性胶质瘤中的辐射响应,从而旨在预测一个能够改善疗效的给药方案。

  作者使用了一种类似于人类疾病的恶性胶质瘤小鼠模型,这种疾病源自血小板源生长因子B(PDGFB)的表达,其中小鼠最初对放射疗法有反应,但随即又再次复发。细胞群对放射疗法的响应由一种线性二次模型(这些响应所公认的模型)所决定,它计算了随着一个给定辐射剂量,在一个给定时间内出现的细胞数量。该模型概率到这里存在两种亚种群的肿瘤细胞——分化的对放射线敏感细胞(DSC)和与干细胞类似的抗放射性细胞(SLRC),并且它假设一些DSC会转化为SLRC,并且一些SLRC将引发DSC。该模型也包括辐射诱导的细胞周期停滞。

  最初的一组参数——这是从先前确定的数据中得出的,被用来运行该模型的优化算法。由此,作者预测了辐射时间表,从而将治疗后剩余的肿瘤细胞数量最小化。这一时间表(最佳状态-1)在一个随机“试验”中用小鼠进行了测试,它与单一剂量相比,标准的分馏和紧急控制被预测不能提高功效,并且最佳状态-1被发现能够显著改善生存状况。

  这一模型还预测,与标准治疗相比,低分割与超分割时间表将导致不同的结果。然而,基于人类与PDGFB表达小鼠的数据,这一预测并不是准确的,这反映了该模型的一个弱点。更进一步的模型改进考虑到获得抗辐射性的细胞数量取决于自先前剂量之后的时间。这一更新的模型被用来预测另一个最佳状态时间表,最佳状态-2。相对于标准时间表,这一时间表显著改进了小鼠的存活几率;按照最佳状态-2治疗的小鼠比最佳状态-1存活得更长,但差别并不是很明显。

  对这一模型更进一步的分析,以及对来自治疗小鼠的恶性胶质瘤组织中侧群(富含干细胞一样的细胞)流式细胞术分析表明,最佳状态时间表通过提高SLRC改善了存活率。与DSC相比,SLRC减少了增殖,这将带来存活率的改善,尽管SLRC也需要被淘汰以完成一次“治愈”,这说明类干细胞细胞的数量与临床结果之间存在一种复杂的关系。这一模型还预测,如果DSC不能使SLRC复原,那么所有的辐射时间表将在小鼠中产生相同的效果。由于这一点并未被观察到,因此它表明,在辐射治疗的恶性胶质瘤中,在类干细胞与分化细胞之间存在一种动态平衡。

  在设法将这一时间表转化至人类恶性胶质瘤中存在着几种挑战。然而,数学模型将成为改善现存疗法有效性的一条可行途径。

  

  【10】忘却恐惧

  Nature Reviews Neuroscience doi:10.1038/nrn3695

  记忆重新整合——即之前巩固的记忆被记起并在随后的再储存中被更新——或许提供了一个机会能够减弱弹性的创伤记忆。然而,在动物研究中,涉及行为训练或药物介入来减弱创伤记忆重建的方法仅仅在最近创伤事件中得到了验证(它们已经在改造中展现出一些成功)。Tsai和同事如今发现,在小鼠中,如果这些记忆在被一种脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂治疗儿唤醒后是第一个表观遗传学活化的,则行为训练对于减弱较老(遥远)的恐惧记忆是有效的。

  为了向小鼠逐渐灌输创伤记忆,作者利用条件性恐惧试验,即动物被训练联想起一个与足底电击有关的线索或环境(条件刺激)。重复暴露导致一种对单独呈现条件刺激的僵直反应(恐惧响应)。为了测试目标重新整合对减弱恐惧记忆的效果,作者让这些小鼠经历了恐惧消除训练1天或在30天后(以分别检验最近或遥远记忆)。

  恐惧消除训练迅速减弱了最近的恐惧记忆,并且在30天后没有恐惧响应恢复的迹象。在这样的训练后,遥远记忆也立即表现出了一些减弱,然而线索或背景触发的恐惧响应在30天后又再次浮现,表明原始恐惧记忆的持久化,并意味着单独通过行为训练的目标重新整合不足以永久削弱遥远恐惧记忆。

  之前储存记忆在重新整合期间的更新被认为与神经元可塑性的一个时期有联系,后者可能取决于被潜在核染色质乙酰化作用所促进的基因转录。利用海马组织进行的核染色质沉淀试验表明,在记忆召回后,具有遥远恐惧记忆的小鼠(与具有近期恐惧记忆的小鼠相比)表现出了对于Fos(一种即时早期基因,在神经元可塑性期间被上调)的启动子下乙酰化作用。此外,与遥远记忆召回形成对照的是,近期记忆的召回对应着通过S-亚硝基化(促进了核染色质乙酰化作用)的海马HDAC2的失活。这些发现表明,最近而非遥远创伤记忆的召回与基因转录的自由环境联系在一起,有可能促进神经元可塑性。

  作者假设,抑制HDAC2或许促进了对减少遥远恐惧记忆的尝试。随着恐惧小鼠训练,在记忆召回后,CI-994(抑制了HDAC2和其他I类HDAC)对恐惧调节小鼠的施用导致了显著并持久的遥远恐惧记忆减弱。

  伴随着恐惧消除训练的CI-994治疗也与海马的不同变化有关,包括增加的核染色质乙酰化作用,不同神经元可塑性相关基因(包括Fos)表达的增加,对谢弗络脉增强效应的促进,以及树突刺数量的一种增加。这些结果说明,通过在重新整合过程中在海马中增加神经元可塑性,HDAC抑制促进了遥远恐惧记忆的减弱。

  这项研究在遥远恐惧记忆为什么在行为治疗的修正后会重新恢复提供了一个基础机制,并且它为HDAC的药理学标靶结合这样的治疗或许可以成功减弱其他方面的持久恐惧记忆带来了希望。

  【11】自体免疫疾病之间的基因差异

  Nature  doi:10.1038/nature13835

  自体免疫的数百个风险位点以前在全基因组关联研究(GWASs)中已被识别出,但所涉及位点包括 “连锁不平衡”中的多种变异体,并且很少改变蛋白编码序列,这使得对它们的解读变得复杂化。这项研究采用一个新方法来详细分析21种自体免疫疾病的致病基因变异体,将一个新算法应用于基于GWAS的位点,并针对专门化的免疫细胞将基因型数据与表观基因组图进行整合。结果表明,增强子的一个非常有针对性的子类参与了T-细胞刺激,充当自体免疫疾病的致病性决定因子。

  【12】大麻素对进食的复杂效应

  Nature doi: 10.1038/nature14260

  以前的研究工作确定了下丘脑 “阿黑皮素原”(POMC)神经元在因饱感而减少进食方面所起作用,说明促进进食的信号可能会降低POMC神经活性。Tamas Horvath及同事对这一观点进行了验证,发现令人意外的是,大麻素进食信号会增强POMC神经活性。这种矛盾的POMC神经激发作用对于在饱感状态由 “大麻素受体-1”的激活所触发的对进食的应有促进来说是必不可少的。作者得出结论认为,大麻素对进食的总体效应可能是由突触前和突触后两种效应驱动的(这两种效应彼此还可能是独立的),而造成总体行为变化的是它们在时间上的同步。

  

  【13】干细胞染色质重组

  Nature  doi:10.1038/nature14222

  高等染色质结构是影响基因表达的因素之一,虽然这些结构在哺乳动物系统的分化和世系形成过程中是怎样演化的仍不清楚。Bing Ren及同事对人类胚胎干细胞和它们分化的后代之间的全基因组染色质相互作用的差别进行了分析。他们描述了与远端增强子和近端启动子之间 “等位基因偏差染色质相互作用”相关联的等位基因表达中所存在的偏差。

  【14】运动前的脑活动

  Nature   doi:10.1038/nature14178

  在很多物种中,运动开始之前都发现运动皮层和运动前皮层中的神经活动增加。这种活动对于将要发生的运动的方向来说往往不是特定的,它与运动信号有什么关系仍不清楚。在这项研究中,Karel Svoboda 及同事分析了小鼠前侧向运动皮层内的神经元对运动规划的贡献。他们发现了具有相应于其各自功能反应的不同连接的不同神经元类群:投射到下游区域的神经元类群比投射到其他皮层目标的神经元类群对于将要发生的运动的方向更有选择性。这些结果突显了在行为过程中测出的复杂神经反应需要怎样按照它们所参与的神经回路的组织方式来加以解读。

  【15】与胰腺癌相关的突变

  Nature  doi:10.1038/nature14169

  对100个胰腺导管腺癌样本所做的一项全基因组测序分析,显示了胰腺癌变的已知和新发现的基因驱动因素。这些基因改变可根据结构变化的模式被分成四个子类型——稳定型、局部重排型、分散型和不稳定型,从而提出了在临床治疗中提高定位准确度的可能性。若干种肿瘤都存在局部扩增,其中很多含有可以用药物处理的致癌基因,尽管每个出现的频率都比较低。基因组不稳定性与DNA 维护基因的失活和DNA损伤修复缺陷的一个突变特征同时出现。在一项概念证明研究中,作者显示了这些基因组特征作为治疗选择的假定生物标记的潜在用途。

  

  【16】炎症的有益作用

  Nature  doi:10.1038/nature14228

  除了激发先天和后天免疫外,炎症还能通过我们基本上还不知道的机制触发组织修复和再生。这项研究在一个小鼠实验性结肠炎模型中显示了一个独立于STAT3的治愈通道通过涉及gp130(白介素-6家族细胞因子的一个共受体)和下游效应子Src、Yes、YAP及Notch的一个过程是如何被激发的。

  【17】表观基因组路线图项目

  Nature  10.1038/nature13835

  “NIH 表观基因组图谱工作路线图联合体”正在以ENCODE项目所做工作为基础,通过确定从人体胚胎组织、成年组织、疾病组织和健康组织直接获取的基因组中的功能调控序列,来编纂人类初生细胞和初生组织表观基因组的一个全面参照集。本期Nature专刊发表8篇来自该项目组的新论文,同时还设立一个News & Views 论坛,发布关于 “表观基因组路线图项目”之意义的各种不同观点。本期发表的研究论文还伴随着一个 “表观基因组路线图”在线文集(该文集汇集了来自 “自然出版集团”各刊物所发表的研究论文)以及新闻故事和多媒体内容。为了增强读者的阅读体验,还准备了相关的 “threads”,它们介绍在不止一篇论文中所讨论的话题。

  【18】人类世可能已经开始的两个标志性时间

  Nature  doi:10.1038/nature14258

  认为 “全新世”已经结束、被称为 “人类世”(Anthropocene)的一个由人类主导的新的地质时期已经开始的观点正在受到广泛讨论。关于“人类世”是什么时候开始的目前还没有正式结论,同时确定作为一个正式地质时间单位的一个地质时期的开始需要找到在地层材料中所记录的地球状态变化的一个全球性标记。Simon Lewis和 Mark Maslin针对认可一个新地质时期的正式要求分析了地质记录中由人类因素所产生的特征,识别出了可能标志着“人类世”之开始的两个时间——1610年和1964年。

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