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慢加急性肝衰综合治疗

作者:北京大学人民医院肝病科 北京大学肝病研究所 李晓波 吕飒 王豪 魏来 来源:中国医学论坛报 日期:2011-02-10
导读

         患者男性,60岁,主因发现乙肝表面抗原(HBsAg)阳性25年,乏力、尿黄2周,加重3天入院。

病史及入院情况

  患者男性,60岁,主因发现乙肝表面抗原(HBsAg)阳性25年,乏力、尿黄2周,加重3天入院。

  病史

  患者25年前因乏力检查发现HBsAg、HBeAg及HBcAb阳性,肝功能异常,被诊断为“慢性乙型肝炎(CHB)”,口服中药保肝治疗,肝功能基本恢复正常。此后间断体检,肝功能维持正常,未系统接受治疗。3年前再次体检时,甲胎蛋白(AFP)为280 ng/ml,肝功能正常,在“北京协和医院”接受影像学检查,未见明显异常,口服多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复)后,AFP逐渐下降并恢复正常,遂未再诊治。

  2个月前在我院检查,丙氨酸氨基转移酶(ALT)为73 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)为48 U/L,碱性磷酸酶(ALP)为89 U/L,γ谷氨酰转移酶(γ-GT)为78 U/L,白蛋白(ALB)为40.4 g/L,总胆红素(TBil)为32.4 μmol/L,直接胆红素(DBil)为8.0 μmol/L。 HBsAg、HBeAb及HBcAb均阳性。乙肝病毒(HBV)DNA<500 copies/ml。B超显示肝脏弥漫病变。

  患者2周前无诱因出现乏力,尿色加深如浓茶色,大便颜色变浅。3天前,上述症状加重伴明显食欲下降,厌油食,曾出现恶心、呕吐少量胃内容物1次。在“武警总医院”检查的ALT为889 U/L,尿胆红素(+),尿胆原(+++)。血常规中的白细胞总数为6.89×109/L,中性粒细胞为63.7%,红细胞为4.44×109/L,血红蛋白为149 g/L,血小板(PLT)为99×109/L。

  患者来我院门诊就诊,以“CHB,ALT升高原因待查”被收入院。

  患者患病以来无发热,无明显皮肤瘙痒,无齿龈出血及鼻衄。近1个月体重下降约7.5 kg。近1年体检发现血糖升高,2个月前在我院住院诊断为“2型糖尿病,周围神经病变,周围动脉硬化症”,并口服二甲双胍、阿司匹林。

  患者饮酒30年,每日饮100 g白酒(56度),折合酒精约45 g/d。已戒酒3年,现偶尔饮啤酒少量。吸烟30年,10~20支/日。经常在外就餐。否认食物、药物过敏史。无输血、手术史。其兄弟4人均为CHB患者。

  入院体检

  入院体检显示,体温为36.2℃,血压为120/80 mmHg,发育正常,神志清楚,对答切题。全身皮肤、黏膜轻度黄染,未见出血点及皮疹,蜘蛛痣及肝掌(+)。浅表淋巴结未触及肿大。巩膜轻度黄染。

  双肺呼吸音清晰,心率为66次/分,心律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。周围血管征阴性。腹部平坦,无腹壁静脉曲张,全腹软,剑突下偏右压痛(+),无反跳痛及肌紧张。莫非征阴性,麦氏点压痛阴性。肝肋下2 cm,剑突下4 cm,质Ⅱ度,表面光滑,轻触痛。脾肋下未及。肝上界位于右锁骨中线第Ⅴ肋间,肝区轻度叩击痛。腹部移动性浊音阴性。双肾区无叩痛。肠鸣音4次/分,腹部无血管杂音。脊柱无畸形,双下肢无水肿,扑翼样震颤阴性。

  入院诊断: ① CHB;②药物性肝损伤?③酒精性肝病;④ 2型糖尿病,周围神经病变;⑤ 周围动脉硬化症。

入院后病情进展、诊治经过及随访结果

  入院后,患者乏力、尿黄、食欲减退持续,并出现腹胀、双下肢水肿。积极全面检查后发现胆红素水平进行性升高,凝血酶原活动度(PTA)降低, 胆固醇和ALB降低,PLT逐渐减少(图1)。影像学检查提示,肝硬化,肝内多发肝硬化结节,脾大,腹水,S4、S8段被膜下小的早期强化病灶。

  HBsAg、HBeAb及HBcAb均阳性,HBV DNA为9.07×105 copies/ml, AFP为246 ng/ml,癌抗原199为978.2 KU/L, 癌胚抗原正常。 其他病毒感染检查指标均阴性。甲状腺功能、自身抗体、电解质未见异常,便潜血(-)。

  治疗措施包括:恩替卡韦抗病毒治疗(4周后 ,HBV DNA<500 copies/ml);保肝,利胆,促进肝细胞再生,改善肝脏微循环;加强支持治疗,补充新鲜血浆、白蛋白;调整胰岛素剂量,控制高血糖,利尿,预防感染,抑酸,保护胃黏膜,促进胃动力等对症治疗。

  患者症状及辅助检查结果无明显改善,PTA为36.5%,ALT为61 U/L,AST为68 U/L,ALB为40.4 g/L,TBil为310.4 μmol/L, DBil为188.0 μmol/L,AFP为246 ng/ml,PLT为60×109/L(图1)。

  患者多次接受血浆置换治疗,各项指标仍无好转,黄疸进行性加重,转入外科治疗,于发病后第43天接受全麻下原位肝移植术。术前诊断:① CHB,慢加急性肝衰竭(晚期);② 肝硬化,肝功能失代偿期,腹水,低蛋白血症;③ 酒精性肝病;④ 2型糖尿病,周围神经病变;⑤ 周围动脉硬化症。

  术中无肝期应用抗乙肝人免疫球蛋白(HBIG,4000 IU,静注);术后为2000 IU,qd,肌注,10天;随后改为800 IU,肌注,3次/周;再以后改为800 IU,肌注,1次/10日(根据HBsAb监测结果调整用法)。

  肝移植后监测患者肝、肾功能及血脂、血糖、血常规、AFP、HBsAb滴度、HBV DNA及他克莫司血药浓度变化。给予支持、保肝、抗病毒治疗、抗排异反应及对症治疗。

  患者肝功能迅速改善,术后1个月肝功能完全恢复正常,术后6个月恢复正常生活和工作。定期复查,HBV DNA<500 copies/ml,HBsAb>100 U/L,他克莫司血药浓度维持在正常范围内。

入院后及术后随访辅助检查结果

  腹部超声 入院第2天检查显示肝硬化伴脂肪肝,门脉扩张。入院第14天检查发现右肝肝包膜处可见2~3个中等偏强实性回声,最大0.7 cm;脾脏为11.8 cm×3.2 cm;门静脉主干内径为1.5 cm;肝前可见直径为1.7 cm无回声区,腹腔内直径为4.6 cm无回声区。超声诊断为肝硬化伴腹水,右肝内实性回声待查[肝细胞癌(HCC)?]。入院第30天检查显示肝硬化,肝内回声结节状,胆囊增大,壁双边,脾不大,腹水,未及胸水。肝移植术后1年检查显示肝移植术后,肝内小钙化灶,胆囊切除术后。

  腹部CT(入院第7日) 肝硬化改变。

  腹部核磁检查(入院第20日) 肝硬化,肝内多发肝硬化结节,脾大,腹水,S4、S8段被膜下小的早期强化病灶,请严密随诊。

  组织学检查 肝脏切除标本大体检查显示,肝脏色泽暗红,表面粗糙,多发结节,质地偏硬,切开病肝,未见确切肝脏占位病变;组织学检查显示,肝组织呈结节性肝硬化表现,大部分肝组织淤胆,灶片状脂肪变性,部分区域肝组织变性、坏死,仅见小胆管增生,未见肿瘤性病变;慢性胆囊炎;供肝(小块肝组织)组织学检查显示,肝组织结构大致正常,少数肝细胞变性,部分中央静脉及肝窦扩张、充血,汇管区少数淋巴细胞浸润,被膜下可见灶状中性粒细胞浸润。

转氨酶升高原因:是嗜肝病毒感染,还是药物或酒精所致?

  患者本次入院为急性发病,有乏力、尿黄及消化道症状,ALT明显升高。因此,其ALT升高原因可能包括以下三种

  1. 嗜肝病毒感染 患者为中老年男性,25年前发现HBsAg(+),肝功能异常,有乙肝家族史。2个月前在我院检查HBsAg、 HBeAb及 HBcAb阳性,肝功能异常,HBV DNA<500 copies/ml,ALT为73 U/L,AST为48 U/L,ALP为89 U/L,γ-GT为78 U/L,ALB为40.4 g/L,TBil为32.4 μmol/L,DBil为 8.0 μmol/L。B超提示肝脏弥漫病变。故患者CHB诊断明确。CHB患者在病毒复制时可出现ALT升高。入院后须行HBV DNA检查,必要时及时进行抗病毒治疗。患者有经常在外就餐史,本次为急性发病,有明显乏力及消化道症状,尿色加深,应注意有无粪口途径传播的甲肝病毒、戊肝病毒感染引起的急性病毒性肝炎。

  2. 药物性肝损伤 患者2个月前诊断为“2型糖尿病”,开始口服二甲双胍。该药常见不良反应有腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛,体重减轻;个别患者出现的乳酸性酸中毒可造成肝损伤。患者体重减轻可能与该药有关,目前不能除外药物引起的肝损伤。嘱患者立即停止口服降糖药物。

  3. 酒精性肝病 患者有30年的饮酒史,折合酒精摄入量符合酒精性肝病诊断标准。目前虽已戒酒3年,但偶尔喝少量啤酒。2月前ALT、AST及γ-GT异常,故酒精性肝病诊断成立。但患者近期无大量饮酒史,单纯酒精引发肝脏损伤的可能性不大。

AFP升高,肝内多发结节:是炎症还是肿瘤?

  原发性HCC患者血清AFP常大于400 ng/ml(放免检测)。肝硬化活动期及急性肝细胞坏死时AFP也升高,若持续时间较短,提示肝细胞修复和新生;若持续时间长,应警惕肝有癌变可能。一些其他消化道肿瘤也可导致AFP升高。

  该患者3年前曾出现过短暂的AFP升高,未经特殊处理降至正常。在本次肝衰竭进展过程中,AFP持续处于较高水平;肝脏影像学检查在短期内变化也较大,由起病时单纯的肝硬化,迅速出现肝包膜下的中等偏强实性回声;磁共振检查提示肝硬化,肝内多发肝硬化结节,被膜下小的早期强化病灶。患者CHB病史25年,不能完全排除HCC,但非常欣慰的是术后病理学检查未发现癌变,因此AFP和影像学变化可能由肝细胞修复再生活跃所致。

确定诊断:慢性乙型肝炎,肝硬化,慢加急性肝衰竭(晚期)

  在我国,肝衰竭的主要原因是病毒性肝炎。根据肝衰竭病理组织学特征和病情发展速度,可将肝衰竭分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭(在慢性肝病、肝硬化基础上,2周内出现肝衰竭临床表现)和慢性肝衰竭。

  肝衰竭诊断标准为患者有或无慢性肝病、代偿期肝硬化病史,急性起病,临床出现极度乏力,并有明显厌食、腹胀,频繁恶心、呕吐等严重消化道症状和(或)腹水。辅助检查提示PTA<40%,有明显出血倾向,且排除其他原因;有短期内黄疸进行性加深(TBil>171 μmol/L或每天升高≥17 μmol/L)或≥Ⅱ级肝性脑病。

  根据患者临床表现严重程度和PTA降低程度,可将肝衰竭分为早期(30% < PTA < 40%)、中期(20% < PTA < 30%)和晚期(PTA < 20%)。        

       患者有CHB及酒精性肝病病史,发病前2个月体检B超显示为肝脏弥漫病变;ALT为73 U/L,AST为48 U/L,ALP为89 U/L,γ-GT为78 U/L,ALB为40.4 g/L,TBil为32.4 μmol/L,DBil为8.0 μmol/L。 HBsAg、HBeAb及HBcAb均阳性,HBV DNA<500 copies/ml。提示CHB病情基本稳定。

  患者本次发病以乏力、尿黄为主要症状,并有明显厌食、腹胀,恶心、呕吐,2周内出现PTA<40%,黄疸进行性加深。辅助检查提示,① 高胆红素血症,TBil最高达567 μmol/L;② 低PTA,最低为12%;③ 血清转氨酶水平先高后低,转氨酶、胆红素分离;④ 血胆固醇水平明显降低,血糖减低,同时PLT、ALB也明显降低,前白蛋白(pA)因半衰期短,其降低尤其明显。

  因此,诊断慢加急性肝衰竭证据充分,病因为CHB,肝硬化。患者在病程中出血倾向不明显,并发症不多,但PTA逐渐降低,经历了慢加急性肝衰竭由早期、中期发展到晚期的历程。

肝衰竭:内科综合治疗是基础,病因治疗是关键

  目前,针对肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段,主要针对不同病因采取相应的综合治疗措施,并积极防治各种并发症。

  一般支持治疗主要包括给予高糖、低脂、适当蛋白质饮食,保证总热量供应;适当补充白蛋白或新鲜血浆,纠正低蛋白血症,并补充凝血因子。抗炎保肝治疗主要是应用甘草甜素类药物、腺苷蛋氨酸及还原型谷胱甘肽。减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生应用促肝细胞生长因子及前列腺素E。免疫调节治疗主要应用胸腺素α1。

  针对病因采取措施是肝衰竭治疗的最关键因素,例如对药物性肝衰竭患者,应停用致肝损害药物;对HBV DNA阳性的肝衰竭患者,应尽早使用核苷类似物(NA)。

  该患者入院后经积极全面的内科综合治疗,症状及主要肝衰竭指标无好转迹象。入院第2天检查发现2个月前相对静止的HBV DNA死灰复燃(HBV DNA为9.07×105 copies/ml),立即开始选用强效、快速的药物进行抗病毒治疗,用药4周后,HBV DNA<500 copies/ml,表明抗病毒治疗及时有效,但是对于该患者,由HBV触发的级联反应强大而猛烈,肝细胞坏死不可逆转,去除病因已难以奏效。

肝衰竭:人工肝支持疗效待考量,适时肝移植可扭转乾坤

  人工肝治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力,通过体外的机械、理化和生物装置,清除各种有害物质,补充必需物质,改善内环境,暂时替代衰竭肝脏的部分功能,为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型。非生物型人工肝方法最常用的是血浆置换,是目前在临床广泛使用的方法。随着肝移植外科技术、免疫抑制治疗方案及围手术期处理水平的日趋成熟,肝移植患者术后生存率和生存质量不断提高。肝移植是目前治疗晚期肝衰竭最有效的治疗手段。各种原因所致的中晚期肝衰竭均为肝移植适应证。

  该患者在内科综合治疗的基础上多次接受血浆置换治疗,但是临床转归未获逆转,胆红素进行性升高,PTA逐渐减低,慢加急性肝衰竭由早期发展到晚期,说明人工肝治疗的局限性。当然,该患者接受血浆置换治疗的介入时机较晚(病后24天),这可能影响了疗效。

  在今年的第61届美国肝病研究学会(AASLD)年会上,有研究者报告的以生存率为研究终点的前瞻性多中心、随机对照HELIOS研究提示,对于慢加急性肝衰竭,以去除毒素为主的非生物型体外肝脏支持系统不能显著提高生存率,仅能改善终末期肝病模型评分(MELD)>30分及合并Ⅰ型肝肾综合征患者的生存率。因此,今后可在进行非生物型人工肝脏支持系统治疗前,筛选适合的肝衰竭患者。

  该患者及时接受了肝移植,PTA迅速提升,胆红素直线下降,其他肝功能指标也迅速改善(图1)。肝移植扭转乾坤,让衰竭的肝功能“起死回生”,可谓柳暗花明又一村。

      

图1  患者白蛋白、前白蛋白、凝血酶原活动度及血小板计数的变化(A)和转氨酶、胆红素的变化

 

抗病毒是预防肝移植术后乙肝复发策略的基础

  肝移植术后乙肝复发 机制主要包括:① 病毒 乙肝复发的病毒主要源自血循环中残留的病毒颗粒、肝外组织中病毒储存池及HBcAb(+)的供肝;② 移植前病毒复制水平 移植前HBsAg与移植后HBV复发密切相关,移植前HBV DNA(+)且HBeAg(+)的患者,术后1年乙肝复发率为100%,仅HBV DNA(+)患者术后乙肝复发率也高达92%;③ 应用免疫抑制剂可增加病毒感染危险;④ HBIG及抗病毒药物应用所引发的病毒突变株。

  为预防肝移植术后乙肝复发,移植术前应尽可能降低HBV复制水平;移植术中可用HBIG中和循环中的HBV,保护供肝;移植术后持续口服抗病毒药物,抑制HBV复制,维持HBsAb滴度,减少激素使用,合理使用免疫抑制剂。

  防治措施主要包括被动免疫(应用HBIG)、抗病毒治疗(应用NA)和主动免疫(应用乙肝疫苗)。

  该患者在肝移植术前接受抗病毒治疗,有效控制了HBV复制;在术中的无肝期以及术后接受HBIG 注射,使HBsAb滴度维持在期望值范围内(术后前3个月>500 U/L,术后3~6个月>300 U/L,6~12个月>200 U/L,1年后>100 U/L);术后长期口服NA。[3940501]

 

 

 

 

 

 

 

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