感染

青蒿素耐药性凸显,中国科学家提出“饿死疟原虫”新思路!

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2020-08-29
导读

         疟疾 (Malaria)是疟原虫(Plasmodium)通过雌性按蚊为媒介传播的传染性疾病,是当今世界公共卫生的突出问题。可寄生于人类的疟原虫有5种,包括:恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)和诺氏疟原虫(Plasmodium

关键字:  青蒿素 

疟疾

        (Malaria)是疟原虫(Plasmodium)通过雌性按蚊为媒介传播的传染性疾病,是当今世界公共卫生的突出问题。可寄生于人类的疟原虫有5种,包括:恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)和诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi),其中。

屠呦呦

        上世纪七十年代,等中国科技工作者从中成功提取出抗疟效果良好的青蒿素化合物。至今(Artemisinin-based combination therapy,)仍旧是治疗恶性和重症疟疾的一线疗法,对全球的抗疟工作起到了突出贡献,也因此获得2015年诺贝尔生理与医学奖。

耐药性疟原虫

        然而由于的产生,,开发新型抗疟药物已成为亟需解决的重要科学和公共卫生问题。

        相关阅读:非洲首次发现抗青蒿素疟疾突变!青蒿素疗法面临失败,5年内可能增加7800万感染者

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        图1 青蒿素及ACT疗法在东南亚(左图)和非洲(右图)地区出现治疗失败(图片来源:左图,WHO world malaria report;右图,Nature Medicine, 2020, https://doi.org/10.1038/s41591-020-1005-2)

饥饿疗法

        葡萄糖是大多数动物细胞的主要能源物质,通过抑制细胞摄取葡萄糖的“”,可作为治疗一些相关疾病的潜在治疗策略。在恶性疟原虫中,己糖转运蛋白(Plasmodium falciparumhexose transporter 1)是其主要的葡萄糖摄入蛋白,通过抑制该蛋白的转运活性,将可能有效抑制疟原虫的能量摄入从而抑制原虫的生长和增殖,但是该策略的难度在于定向抑制疟原虫的糖摄入而不影响人体细胞。

颜宁

        在早期针对PfHT1作为抗疟靶点的研究中,由于缺乏该蛋白的结构信息,抑制剂的开发工作没有取得突破性进步。早在2014和2015年,当时任清华大学教授的团队相继解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的高分辨率晶体结构(2014,2015,Nature),与此同时将目标锁定PfHT1,并在结构解析的基础上与清华大学药学院教授团队合作进行基于结构的小分子药物开发。

颜宁

        2020年8月28日,团队与团队合作在上在线发表题为:Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum(抑制恶性疟原虫糖摄入的结构基础)的重要研究成果。

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C3361的结合导致了PfHT1巨大的构象变化,衍生出一个全新的空腔结构,可以用来作为靶点进行抑制剂的设计与优化。

        该论文报道了PfHT1分别结合天然底物葡萄糖和一个已知的选择性与抑制效果都比较微弱的抑制剂C3361的两个结构。出乎意料,在此发现的基础上,团队成员开发出了一系列具有更高亲和力的选择性抑制剂,在原虫抑制实验中确认可以有效杀死疟原虫,却对人源细胞无害,从而为开发新一代抗疟药物开辟了道路。

Cell

        在发表论文的同时,两个团队还合作在生物领域预印本平台上发表了题为:Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents(靶向PfHT1蛋白正构-别构双位点的选择性抗疟药物开发)的研究成果。

详细阐明了新一代小分子抑制剂系列的设计思路和构效关系,并通过一系列的原虫抑制实验验证了该系列小分子抑制剂的高杀伤性、低细胞毒性以及针对原虫多个繁殖周期都具有良好抑制效果的多周期性,从而为该系列抗疟药物的进一步开发奠定了基础。

        在这一文章中进一步

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研究团队针对疟疾耐药性不断增加的现状,通过对底物或抑制剂结合状态下的PfHT1蛋白结构解析,鉴定了新的药物结合位点并设计出一系列高效的“正构-别构”双位点抑制剂。通过抑制疟原虫对葡萄糖的摄取 “饿死疟原虫”,这代表着一种新型抗疟药物研发思路,为下一代抗疟药物的研发奠定了基础。

        综上,

饶子和

        值得一提的是,院士评价上述工作时称:“”。

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