感染

找回“丢失”的记忆,可以像治感冒一样简单?诺奖得主对记忆机制的颠覆性发现

作者:佚名 来源:科研圈/谢昳 日期:2018-01-22
导读

          记忆如何形成?形成后我们的大脑如何回想?丢失的记忆能否通过沉默的“记忆印迹”(silent engrams)恢复?不管你从前学到的是什么,诺贝尔奖得主利根川进的实验室正在颠覆科学界关于记忆的固有认知。他们的研究发现,通过给小鼠注射特定的蛋白质,就能够像治愈人类感冒一样简单地找回“丢失”的记忆。

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        记忆如何形成?形成后我们的大脑如何回想?丢失的记忆能否通过沉默的“记忆印迹”(silent engrams)恢复?不管你从前学到的是什么,诺贝尔奖得主利根川进的实验室正在颠覆科学界关于记忆的固有认知。他们的研究发现,通过给小鼠注射特定的蛋白质,就能够像治愈人类感冒一样简单地找回“丢失”的记忆。

        过去的一年中,神经科学家在记忆领域的研究取得了许多令人惊喜的进展,例如大脑会同时产生多个记忆拷贝,不过长期有效的那个拷贝一开始并不被我们的意识所察觉。

        一走进麻省理工学院 Picower 学习记忆研究所,利根川进便会立刻引起你的注意。一张 3 英尺高装裱过的利根川进的肖像挂在高顶大堂的正中间,周围彩色的荧光屏循环播放着他近期的研究进展。

        然而照片中的男人本身其实是非常低调的。大多数日子里,他都舒服地坐在 Picower 大楼第五层密集的实验室和办公室丛林之中。照片中又黑又密的头发如今露出微微的银白色。今天,一件有些许褶皱的蓝色开衫代替了照片中那套无可挑剔的西装。令人舒服的行为举止和柔声细语掩盖了他教科书粉碎者的形象——至少,他是一个底牌深藏不露的扑克玩家。

        如今,利根川进正在和他麻省理工学院的同事,神经科学家迪拉吉•罗伊(Dheeraj Roy)等一起颠覆脑科学领域的一些基本假设。今年上半年,他报道了记忆的存储和提取是通过两条截然不同的神经环路实现的,而并非一直被认为的同一条。他的团队还发现对一个事件的记忆是在大脑负责长时记忆(long-term memory)和短时记忆(short-term memory)的不同脑区同时形成的,并不是先在一个脑区内形成短时记忆随后再转移到另一个脑区形成长时记忆。利根川进实验室最近的、也最令人叹为观止的发现,是当下无法被唤起的记忆也许有一天可以重新被我们的意识所觉察。

        如今在麻省理工学院 Picower 研究所担任生物和神经科学教授的利根川进,早在上个世纪 80 年代就为自己赢得了特立独行的名声。在瑞士的巴塞尔(Basel)免疫学研究所任职时,他发表了一个初看极端怪异,而后却被视为伟大学说的理论——免疫细胞能对自己的 DNA 进行重组,从而通过为数不多的基因,产生上百万结构功能各异的抗体蛋白。他的发现为他赢得了 1987 年的诺贝尔生理学奖,也因此在麻省理工学院的大厅中为自己那副巨大的画像赢得了一席之地。许多研究者在取得了这种成就之后会留在这个领域,享受荣誉带来的关注,但是利根川进却彻底离开了免疫学。他在随后的几十年中重新把自己塑造成为一位从细胞层面研究记忆的神经机制的大师。

        尽管利根川进有非常高的学术造诣,但他绝不是一个在 TED 论坛上滔滔不绝的讲演者,更不是一个想出一堆初创公司概念的人。他更喜欢让他的数据说话,而不是营销自己的想法和个人魅力;他的研究数据确实十分掷地有声,甚至超过了一些同僚想要的程度。“他不停地否认现有观点并且进行创新的风格令人震撼,”多伦多病童医院同样研究记忆形成的神经科学家希娜•罗瑟琳(Sheena Joselyn)说,“他只挑战最难的问题,简单、意料之中不是利根川进的菜。”

在细胞中追踪记忆

        见到利根川进的时候,我感到他把名声看做了自己职业生涯的一个小负担。我拜访他办公室的当天,他正与同事沉浸在一段有趣的学术漫谈中。他恋恋不舍地中断了那段谈话,显得有些不情愿地开始向我回顾他一路走来的故事。他告诉我,早年那一整段关于免疫学的小插曲,只是一个小意外——他真正的热情一直都是分子生物学,而免疫学只是这门学科各种迷人的展现形式中的一种。他最终去了巴塞尔研究所主要是因为他的美国工作签证过期了。“我对免疫学的兴趣只是昙花一现,”他说。“我想要做一些不一样的事情。”

        那个“不一样的事情”就是神经科学,这是门被 DNA 双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯•克里克(Francis Crick)和其他知名的生物学家吹捧成为未来的潮流的学科。在 1980 年代晚期到 1990 年代早期这段时间中,科学研究者对大脑功能的分子和细胞机制的了解极其有限,而没有比探索未知的疆土更加吸引利根川进的了。

        但利根川进对脑科学领域的探索并非是完全的从头开始,因为他将自己的科研技能延续到了这个新的领域。在他的免疫学研究中,他曾使用过转基因(基因修饰过的)小鼠,敲除特定的基因而后观察其造成的生理学影响——他也使用了类似的手段来探索学习和记忆的生物学基础。在麻省理工学院一项早期的研究中,他培育了一种小鼠品系,使动物缺失了一种被认为对巩固长期记忆有重要意义的酶。尽管缺少这种酶的小鼠行为看起来和正常小鼠无异,但进一步的检测发现这些小鼠有空间学习障碍,这一结果肯定了该酶在这个生理过程中的关键作用。

        在这个极具影响力的发现之后,利根川进在脑科学的研究进展一发不可收拾。大约 10 年前,他利用光遗传的手段将他研究的精确度提升到了一个新的高度。这项技术由斯坦福大学的生物工程师卡尔•戴塞尔罗斯(Karl Deisseroth)等研发,通过修饰实验动物的基因使其细胞可以表达一种从绿藻中提取的、对光敏感的蛋白——光敏感通道蛋白(channel rhodopsin)。随后,研究者就可以通过光线照射来激活这些细胞。这样利根川进和他的同事就能使用光遗传的手段,在特定的脑区根据研究需要激发神经活动。

        这项技术让利根川进证实了关于记忆形成和储存的现有理论是错误的,至少,是不完善的。今年夏天,他和罗伊以及其他的同事一起站在了神经科学领域法则的对立面,报道了在被称为海马(hippocampus)的脑结构中,产生记忆的神经环路并非事后进行回忆的神经环路。相反,重拾一段记忆需要海马下托(hippocampus’s subiculum)中的另一条被科学家称为“迂回环路”(detour circuit)的神经环路,它与负责记忆形成的主要环路是泾渭分明的。

        罗伊从实验室里拿了一张放大的脑切片的显微成像图(见下图)来为我解释这项发现。“你看到的是小鼠的海马区”,他说。他指向右上方一团发出绿色荧光的海马下托神经元,并解释说他的团队通过基因工程技术仅让这块脑区的神经元合成光敏通道蛋白。之后,他和他的团队就可以通过光纤维发射的激光来激活或者沉默这些下托神经元,不干扰周围神经细胞的活动。

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