感染

我国下呼吸道感染相关研究结果对国外权威指南的挑战

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-03-14
导读

          因国家或地区的不同,感染性疾病的病原学差别巨大,每个地域广大、人口众多的国家都应有自己独立的指南,决不能照搬其他任何指南。

关键字:  下呼吸道感染 

        因国家或地区的不同,感染性疾病的病原学差别巨大,每个地域广大、人口众多的国家都应有自己独立的指南,决不能照搬其他任何指南。

        如引起关注的2016年美国医院获得性肺炎(HAP)指南最重要的修改有3条,一是彻底否定了医疗机构相关性肺炎(HCAP)这一概念,其余2条则分别强调单药和短疗程治疗。第一条等于纠正自己的错误,我们举双手赞成。对第二和第三条笔者仍存疑虑,也不符合国外多个专家共识规定及临床用药现状,在临床实践时一定要区别对待。

        又如该指南第13条指出要按药物的药代动力学和药效学(PK/PD)特点用药,却仅强调要缩短用药间隔、连续输注,根本没提到浓度依赖药物如何应用,很容易给人以无论何类药物,都要"连续输注"的误导。这样的疏忽,在如此权威的指南中是不应出现的。不能否认,国内感染领域临床研究还不够深入,有影响的论文也不够多,样本量不足够大,但因来源于本土,是以自己病原学特点为依据,其参考价值肯定比国外同类研究结果更大。不能单单以循证医学证据分级理论来否定国内的研究成果,主要依靠国外研究结果来制定指南,得出的结论必定是错误的,会误导临床诊治。

        笔者从医46年,先后主要专注于呼吸衰竭的机械通气治疗与下呼吸道感染的临床研究。近20余年来,则把主要精力放在了以下呼吸道感染为主的感染性疾病的诊治与病原学研究方面。笔者曾牵头进行了三项影响较大的全国性病原学调查,包括社区获得性肺炎(CAP)与HAP两项前瞻性研究和一项以10年为跨度的肺真菌病多中心回顾性调查。同时也参与了有关中国肺炎链球菌、肺炎支原体耐药特点等研究。这些研究虽然样本量不如国外大,也没有能覆盖所有国内不同等级医院,但仍具有不可取代的重要参考价值,也是目前为止国内下呼吸道感染领域最具影响力的一组研究,成为国内制定相关指南的最重要参考依据之一。

我国CAP研究结果与欧美国家指南的主要不同

        2006年发表的我国首次较大规模多中心CAP病原学流行病学调查结果表明,我国CAP病原学组成与美欧国家并无太大差别,但最重要的是,主要致病细菌——肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率与耐药程度均远高于美国。在选择经验性治疗药物时,自然要有所不同。

        2001年美国胸科学会(ATS)的CAP指南中规定,在门诊接受治疗的轻症CAP应首选新型大环内酯类或四环素类药物。后来的研究结果证明,我国肺炎链球菌介导的对大环内酯类药物的耐药基因多为Erm型,而美国多为Mef型。后者介导的耐药往往为低程度,MIC值仍可在16 mg/L以下。鉴于大环内酯类药物在肺组织中的浓度为血中浓度的数倍,在美国仍可考虑应用大环内酯类药物治疗肺炎链球菌所致CAP。而前者介导的耐药都为高度,MIC往往在64 mg/L以上,体内同样不可能有效。也可能受到包括我们研究在内不同结果的影响,ATS在2007年指南中作出了如下修正:如肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率>25%或MIC≥16 mg/L,就不再推荐选用大环内酯类药物。

        近年来多项研究结果表明,在我国不仅肺炎链球菌,肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率也很高,在临床上会导致被迫更换以大环内酯类药物为初始治疗的药物,并使发热时间延长。所以不同于国外指南,我们建议对肺炎支原体肺炎的经验治疗,成人应首选喹诺酮类药物,8岁以上儿童可选用四环素类药物。

        至于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所致CAP,我国只有个案报告,估计发病率在1%以下,所以我们在经验性治疗成人CAP时,并不建议要覆盖社区获得性MRSA。

        另外,鉴于我国肠杆菌科细菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌)等对喹诺酮的耐药率在50%左右,同时也有近50%产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)。因此,与国外不同,少数病例单用呼吸喹诺酮或第三代头孢,甚至二者联用都可能导致治疗失败。此时,可选用的药物为碳青霉烯、酶抑制剂合剂、头霉素、氧头孢烯类或氨基糖苷类(往往要联合其他药物)等。

将HAP分为早发与晚发是否正确

        1995年ATS首次将HAP按发病时间分为早发(≤5 d)或晚发(>5 d),认为早发者以肺炎链球菌等敏感菌为主,晚发者则以铜绿假单胞菌和MRSA等更常见,并据此建议经验性选用不同的药物。我国第一版HAP指南基本也沿用了这一观点,但我们后来的流行病学调查结果却表明,在我国教学医院HAP无论早发、晚发,常见的致病菌排序都是不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌(MRSA占大多数)及肺炎克雷伯菌。这一结果被认为与超过90%以上的入选患者在90 d内都曾接受过抗感染治疗有关。同一研究结果也表明,HAP病死率也与早发、晚发并无关联,而与是否为呼吸机相关性肺炎(VAP)及疾病严重程度有关。ATS和美国感染病协会(IDSA)最新一版HAP指南基本上已经否定了早发、晚发这一概念,并明确将90 d内是否接受过抗感染药物治疗定为最重要的导致细菌耐药的危险因素。而早发、晚发只在VAP中列为第4项可能与多药耐药有关的危险因素。

如何看待HCAP等概念

        国外提出HCAP概念的初衷可能是试图在广义CAP中筛选出细菌耐药危险因素,并区别性选择适当药物治疗。因中国的老人院等医疗护理机构与美国有本质的区别,再加上后来的研究结果证实试图依照HCAP这一概念筛选耐药菌是失败的,因此,国内并没有随风开展HCAP研究及照搬这一概念。记得早在2012年前编写第二版《呼吸病学》之际,钟南山院士曾问我要不要写HCAP这一章,我"口出狂言"回答道"不用,再过几年提出这一概念者,自己就会取消!"。终于,在ATS和IDSA制定的2016年指南中,作为一项最重要的修改,全体制定者无一例外,一致同意不再沿用HCAP这一概念。

        ATS和IDSA指南也提出了机械通气相关支气管炎(VAT)这一非较"前沿"的概念,意图可能在于尽早发现VAP,并能及时甚至提前治疗,而新一版指南却又认为VAT无需治疗。笔者一直认为,VAT这一概念用中国最恰当的成语来形容,就是"画蛇添足"。诚然,VAP的诊断有时会很困难,因为床旁X线摄影不能拍侧位,又受纵隔影的遮挡,即使有肺炎,也可能发现不了浸润影。另一方面,VAP患者做CT检查有困难,也会有危险,即使做了胸部CT检查,早期肺炎的微小病变也难以发现。笔者的意见就是不提什么VAT,如果机械通气的患者没有条件进行CT检查,又有明确的下呼吸道感染表现,如发热、脓性分泌物、痰培养细菌生长、湿性啰音、白细胞增高及PCT检查阳性,并且又能除外其他部位感染的话,就应临床诊断为VAP,采取针对性治疗。我相信大多数临床医生在实践中也是这样做的。我们并不承认有VAT这一独立疾病的存在。

耐药不动杆菌属所致HAP应如何治疗

        如前所述,在我国教学医院引起HAP的前4位细菌排序为不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌(MRSA为主)及肺炎克雷伯菌,其中耐药最严重的当属不动杆菌,对碳青霉烯的耐药率达60%以上,且MIC值较高,很难选用碳青霉烯单独或联合治疗。部分菌株可能对舒巴坦敏感,但也必须联合其他药物,所以不动杆菌是我国最重要且治疗最困难的HAP致病原。再加上到目前为止,黏菌素类药物在我国尚未重新获得批准,致使针对性治疗耐药不动杆菌的药物十分缺乏。替加环素虽然并没有获批为HAP的适应证,但治疗CAP已获批准,基于以上我国的特殊情况,替加环素已广泛被超说明书用于HAP的治疗。

        "为避免可能带来的潜在害处",美国在2016年指南中明确反对用说明书推荐剂量的替加环素治疗不动杆菌属所致的HAP,但并没有提到如体外敏感、加大剂量或联合用药又如何。

        首先,美国与中国不同,已有黏菌素类药物供选择,其次不动杆菌对碳青霉烯耐药也不如我国这么严重。另外,笔者认为这一观点所依靠的证据严重不足:引用的主要有2篇文献,一篇是观察多种多耐药菌所致HAP中替加环素与对照组的疗效差别,其中不动杆菌所致HAP只有67例,并且只在VAP两组才有差别;另一篇是来自我国台湾的研究,采取配对方法比较替加环素与黏菌素对多药耐药鲍曼不动杆菌所致HAP的疗效。结论是:经验性治疗时如选择以替加环素为基础的方案,病死率会高于黏菌素,但在替加环素MIC≤2 mg/L时,两组并无差别。

        美国2016指南中提到的"潜在害处",如果是指耐药发展快和脏器损伤,我想黏菌素类药物照样都有,甚至可能比替加环素更严重。笔者的观点有异于制定指南的美国专家,认为即使在美国,如果多黏菌素与替加环素两个不同机制的药物都能保留,多一些选择,岂不更好。

肺真菌病回顾性流行病学调查结果的提示

        以10年为跨度的多中心肺真菌病回顾性流行病学调查最重要的结果可列举如下:(1)我国肺真菌病致病原初步排序为曲霉、念珠菌、隐球菌及肺孢子菌,念珠菌肺炎并不罕见;(2)呼吸科所见的肺曲霉病以亚急性、慢性为多,具有典型影像学改变者少,病程长,全因死亡率低,仅为20%左右;(3)肺隐球菌病发病年龄较低,无免疫缺陷者多见,社区发病占大多数,全因病死率<5%。

        以上结果与国外指南最大的不同是,念珠菌肺炎并非罕见。2009年IDSA念珠菌感染指南中明确提出念珠菌肺炎"非常罕见(very uncommon)"。但我们的调查结果却在肺真菌病中排列为第二致病原,占34.2%。需要指出的是,我们研究的入选标准与欧洲癌症治疗研究组织/真菌感染协作组(EORTC/MSG)制定的侵袭性真菌病共识中的诊断标准稍有差别,那就是将痰与血培养都有念珠菌生长的肺炎也包括在内,这些患者中部分可能不是原发性念珠菌肺炎,而是菌血症继发的血型播散性念珠菌肺炎。但即使将这部分病例删去,只留下与EORTC/MSG共识诊断标准完全吻合的病例,也占到肺真菌病的23.5%。在IDSA指南引用的一篇用来支持念珠菌肺炎罕见的文献中,676例尸检患者中肺炎254例,其中念珠菌肺炎36例,占尸检总数的5.3%,肺炎的14%,这样的比例怎能称为"非常罕见"?

        笔者认为,如果只以活检或尸检为最终诊断依据,因念珠菌肺炎病程较其他真菌性肺炎相对较短,某些病例也可能只表现为支气管肺炎,且治疗较肺曲霉病等更容易,所以,临床选择活检的比例会远低于曲霉与隐球菌,再加上在临床中多数病例可能因经验性治疗而治愈,并没有留下组织学证据。事实是否确实如此,还有待设计更完善的前瞻性研究结果来证实。

        综上所述,笔者认为,我们对任何国外临床指南都不能简单地照搬,必须根据中国实际情况加以必要的修正,相对于代谢性疾病等,感染性疾病的病原学差异巨大就显得更为突出。

        对国内已较陈旧的指南适时进行更新十分必要。笔者觉得与修改指南本身相比,提供指南修改的国内证据更为重要,如二级及以下医院HAP致病原排序与教学医院有多大差别?是否基层医院CAP中的肺炎链球菌真的像某些人想象的那样会对大环内酯类药物很敏感?这些关键、重要的问题都在上了年纪的笔者任内没能得到解决,只能寄希望于年轻的同仁们。

        与其竞相引用国外最时髦的术语和不太成熟的概念,不如头脑清醒、脚踏实地多做一些本土的临床研究工作,掌握到令人信服的第一手资料。

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